黴酚酸酯膠囊的藥代動力學

口服或靜脈給藥後，黴酚酸酯迅速完全代謝為活性代謝物MPA。藥物口服吸收迅速，基本完全。MPA的代謝是以酚化葡糖醛酸麥考酚酸(MPAG)的形式進行的，它沒有藥理活性。靜脈註射時體內可檢測到原藥嗎替麥考酚酯，停止註射或口服後不久(約5分鐘)嗎替麥考酚酯濃度低於定量下限(0.4μg/ml)。吸收:在12名健康誌願者中，黴酚酸酯的平均絕對生物利用度相當於靜脈註射的94%(按MPA的AUC計)。當給腎移植患者多次給藥至每天3g時，MPA血漿濃度(AUC)的時間曲線下面積與劑量成比例增加(見下面的藥代動力學參數表)。腎移植患者每天服用1.5g bid時，食物(脂肪27克，熱量650卡)對吸收程度(按MPA的AUC計算)沒有影響。但是，食物使MPA的Cmax降低40%(見用法用量)。分布:在12名健康誌願者中，靜脈註射MPa和口服MPA的平均(標準差)表觀分布體積分別為3.6 (1.5)和4.0 (1.2) L/kg。97%的MPA以對應於臨床的濃度與血漿白蛋白結合。在穩定的腎移植患者的正常MPAG濃度下，82%的MPAG與血漿白蛋白結合。然而，當MPAG的濃度增加時(見於腎功能異常和腎移植後移植物功能延遲的患者)，由於MPAG和MPA競爭與白蛋白的結合，MPA與白蛋白的結合減少。血液和血漿的放射性濃度的平均比率約為0.6，這表明MPA和MPAG沒有廣泛分布在血液的細胞成分中。在體外評價了其它試劑對MPA與血清白蛋白或血漿蛋白結合的影響。水楊酸(血清白蛋白中25mg/dL)和MPAG(血漿蛋白中≥460μg/mL)可增加遊離MPA的比例。環孢素A、地高辛、萘普生、潑尼松、普萘洛爾、免疫抑制劑、茶堿、甲苯磺丁脲、華法林在濃度超過臨床可遇到的濃度時，不能增加遊離MPA的比例。當MPA的濃度高達65438±000μg/mL時，對華法林、地高辛和普萘洛爾與蛋白質的結合無影響，但使茶堿的結合率由53%降至45%，苯妥英鈉的結合率由90%降至87%。代謝:口服或靜脈給藥後，黴酚酸酯完全代謝為活性產物MPA。口服後，在全身吸收前代謝為MPA。MPA主要通過葡萄糖醛酸轉化酶形成酚類葡萄糖醛酸黴酚酸(MPAG)，它不是藥理活性成分。在體內，MPAG通過腸肝循環轉化為MPA。口服黴酚酸酯後，在健康誌願者的尿液中也可檢測到以下2-羥乙基嗎啉成分:N-(2-羧乙基)-嗎啉、N-(2-羥乙基)-嗎啉和N-末端氧化的N-(2-羥乙基)-嗎啉。服藥後6-12小時可觀察到血漿MPA濃度的第二個高峰。同時服用考來烯胺(4g，tid)可使MPA的AUC降低40%左右(主要是降低AUC曲線末端的藥物濃度)。這壹現象表明腸肝循環增加了MPA的血漿濃度。腎功能不全患者黴酚酸酯代謝物的血漿濃度升高，MPA升高50%，MPAG升高3 ~ 6倍。清除率:只有少量以MPA的形式從尿中排出(小於1%的劑量，可以忽略)。口服放射性標記的黴酚酸酯後，原始輻射劑量可完全恢復，93%的劑量在尿液中恢復，6%在糞便中恢復。大多數藥物(約87%)以MPAG的形式從尿液中排出。在臨床應用的濃度下，MPA和MPAG通常不能通過血液透析清除。但當MPAG血漿濃度升高(]100μg/mL)時，可通過血液透析清除少量MAPG。膽酸結合劑，如考來烯胺，可以通過影響藥物的腸肝循環來減少MPA曲線下的面積(見藥物過量)。口服給藥後MPA的平均半衰期和血漿清除率(標準差)分別為65，438±07.9(6.5)小時和65，438±093(48)ml/min，靜脈給藥後分別為65，438±06.6(5.8)小時和65，438±077(3.5)小時。健康誌願者、腎移植患者、心臟移植患者和肝移植患者的藥代動力學:用平均值(標準差)表示MPA的藥代動力學參數，包括健康誌願者單劑量黴酚酸酯的參數和腎移植患者、心臟移植患者和肝移植患者多劑量黴酚酸酯的參數。腎移植、心臟移植、肝移植患者早期(移植後40天內)的MPA AUC比晚期(移植後3-6個月)約低20-41%，平均Cmax低32-44%。腎移植後立即靜脈註射黴酚酸酯(1g，2小時，bid，5天)的MPA AUC比口服相同劑量高約24%。靜脈註射黴酚酸酯1g bid，然後口服1.5g bid後的MPA AUC平均值與腎移植後相似。AUC值(0-12h)是從4小時取樣的數據中推斷出來的。兩片500毫克片劑與四片250毫克片劑生物等效。特殊人群的藥代動力學:用平均值(標準差)表示非移植腎功能或肝功能異常患者的黴酚酸酯MPA的藥代動力學參數。在單劑量研究中，腎功能不全的患者口服膠囊或靜脈註射40分鐘。重度慢性腎功能不全誌願者(GFR