公元前331是決定馬其頓和波斯命運的壹年。年僅22歲的馬其頓國王已經奪取了波斯帝國的半壁江山，這讓國王大流士三世非常生氣。大流士決定集結全國之力，與馬其頓國王亞歷山大展開決戰。
首先，三月
公元前331年夏天，亞歷山大親自率領壹支來自埃及的軍隊。這時，馬其頓國王已經成為埃及和腓尼基的國王。他成功地把非洲和中東的大片土地變成了自己的大後方，決戰波斯的時機已經成熟。
他率領軍隊來到幼發拉底河，與正在河東岸架橋的帕米尼軍隊會合。大流士原本派由敘利亞前總督馬紮亞斯率領的3000騎兵(包括2000名希臘雇傭兵)守衛這裏，但馬紮亞斯在伊蘇斯被亞歷山大嚇住了。當他聽說亞歷山大率領大軍前來時，他率領軍隊向東撤退。亞歷山大因此順利渡河。部隊過河後，亞歷山大下令停下來休息。
渡河後第四天，偵察兵報告，不遠處的平原上發現敵軍，人數不超過1000。亞歷山大立即帶領幾支騎兵部隊快速推進。這些波斯騎兵不想為大流士工作。他們壹發現亞歷山大親自領兵進攻，就立刻投降，成為亞歷山大的俘虜。亞歷山大從他們口中得知，大流士的大軍就在離此不遠的高更米拉村。
大流士壹直試圖聚集軍隊與亞歷山大進行新的決戰。從戰略上看，大流士通過戰場上的大規模戰鬥來擊敗亞歷山大的想法是極其錯誤的。伊蘇斯已經證明了大流士在戰場上不是亞歷山大的對手。大流士唯壹的取勝之道就是采取清場政策，不與馬其頓軍隊打陣地戰，而是撤退，摧毀沿途的城市。因為亞歷山大是在敵占區作戰，如果得不到這些城市的戰利品支援，軍隊的補給就會很困難，就會陷入敵占區的汪洋大海而疲憊不堪。這是亞歷山大最害怕的。可惜大流士和波斯將領的盲目自大和狂妄自大，讓他們不願意也不屑於這樣做，他們更喜歡互相較勁。
第二，對抗
大流士為這場戰鬥做了充分的準備。大流士盡可能多的聚集軍隊，不可能知道有多少。後來的歷史學家估計波斯軍隊可能在8萬人左右，大大超過了亞歷山大能投入戰鬥的兵力。
從俘虜口中得知大流士的軍隊後，亞歷山大並沒有立即進攻，而是讓部隊停在原地，好好休息了四天。大多數人主張立即進攻，但只有帕米尼和歐建議我們暫時就地紮營，對戰場和敵人的部署進行全面細致的偵察。
亞歷山大采納了帕米尼歐的意見，讓部隊按照戰鬥順序就地部署，就地紮營。亞歷山大親自帶領偵察兵對未來戰場進行了詳細的偵察。他回來後，召集將領們做了壹個簡單卻挑釁的戰前動員。他用極具感染力和號召力的語言，喚起官兵的鬥誌。他在講話中強調，即將到來的戰鬥是解決整個亞洲主權問題的戰鬥，所以每個人都應該在戰鬥中展現自己英雄的本色。
在亞歷山大慷慨激昂的演說下，將領們大受鼓舞，紛紛向年輕的國王下軍令。與亞歷山大的冷靜和對勝利的信心相反，大流士壹方處於恐慌和緊張的狀態。大流士害怕亞歷山大夜間突然襲擊，使士兵全副武裝，焦慮不安。在兩軍相遇之前，勝利的天平已經倒向亞歷山大壹邊。
第三，高家米拉凱旋
戰鬥開始於公元前331年，公元前1年十月，公元前1年的淩晨。壹切準備就緒後，亞歷山大騎上馬，舉起右手，仰望天空，祈禱諸神賜予馬其頓人和希臘人庇護和力量。他的占蔔師阿利斯泰爾用手指點著了壹只飛過亞歷山大頭頂的鷹，鷹立刻在眾人的註視下飛向了敵陣。這壹場面使人群激動起來，並使他們的勇氣倍增。
戰鬥開始時，亞歷山大率領全軍向右翼前進，使自己的右翼面對波斯軍隊的左翼。大流士的軍隊采取了相應的行動，使他的左翼延伸到亞歷山大的右翼之外，形成側翼。波斯軍也出動騎兵攔截亞歷山大軍隊的去路，但被馬其頓軍驅散。亞歷山大率領軍隊繼續向右推進，越過波斯陣地。大流士立即命令他的左翼前鋒部隊包抄亞歷山大的右翼，阻止其向右翼延伸，進入崎嶇的丘陵地帶。亞歷山大明白大流士的意圖，命令希臘雇傭騎兵進攻，結果雙方混戰。
大流士意識到，如果亞歷山大繼續推他，他的戰車可能會被擠出平坦的地段，落入顛簸的土地。於是，大流士下令戰車沖鋒，四匹馬拉的戰車壹輛接壹輛，亮劍向馬其頓軍隊沖去，令人膽戰心驚。然而亞歷山大已經準備好了，他前面的弓箭手和標槍兵迎面向戰車發起了攻擊。波斯戰車立刻陷入槍林彈雨中，戰馬和戰車士兵紛紛倒下。馬其頓輕兵沖上去，揮刀砍殺拉車的馬匹，許多戰車士兵被拖下。當突破攔截的戰車接近方陣時，發現方陣士兵並沒有阻止他們，而是按照命令分開，讓他們上車，壹個個消滅。
波斯戰車沖鋒時，比修斯的騎兵正在攻擊亞歷山大的右翼，與馬其頓希臘雇傭騎兵混戰。大流士為了加強攻勢，命令兩翼的騎兵全部進攻左翼的亞歷山大和右翼的帕米尼歐。然而，奉命進攻亞歷山大的騎兵衛隊卻跑向左側，躲避馬其頓標槍兵和弓箭手的攻擊。結果大部分波斯騎兵都跑向了左邊，波斯軍的戰線立刻變成了壹個薄弱的缺口。
第四，大流士臨陣脫逃
亞歷山大立即抓住這個稍縱即逝的機會，帶領衛兵迅速插入敵陣間隙。他們高呼戰鬥口號，沖向大流士。大流土的守衛迅速抵抗，肉搏戰，戰鬥異常激烈。大流士的衛兵被刺死了。大流士壹見馬其頓方陣逼近，又故技重施，放棄指揮責任，丟下士兵，掉轉馬頭，逃之夭夭。然而，亞歷山大這時卻忘了追擊他，因為帕米尼的左翼出了問題，他必須趕去支援他。
亞歷山大收到帕米尼求援信的那壹刻，正是亞歷山大出發追擊大流士的時候。他立即回師，轉向波斯騎兵的左後方，與帕米歐配合，形成波斯騎兵的前後夾擊。這時，比修斯率領的波斯左翼騎兵也包抄到了這裏。雙方騎兵迎面相遇，展開了壹場騎兵大戰。由於距離太近，他們無法投矛和組織陣型，只能面對面，近身肉搏。在這種戰鬥中，只有殺死敵人才能生存，所以戰鬥異常激烈。亞歷山大的60名侍衛戰死沙場，包括賀飛申在內的幾名夥伴受傷。
但大流士的第壹次逃跑動搖了軍隊的士氣，苦戰的波斯右翼和比丘斯率領的騎兵也無心戀戰。波斯軍全線潰逃，拼命逃命。亞歷山大立刻改變方向，追擊大流士直到天黑，然後讓騎兵在半夜休息，然後追至距離戰場35英裏的阿貝拉鎮，但還是沒有追上。這是因為亞歷山大花了太長時間才解決了帕米尼和歐洲的危機。和伊蘇斯壹樣，大流士本人逃脫了，但他的戰車和弓箭卻被留了下來，成為亞歷山大的戰利品。