在這壹集裏，傑克船長再次舉起海盜旗，開始了在加勒比海的又壹次危險冒險。
在最後壹集裏，可怕的黑珍珠詛咒已經解除，但是傑克船長(約翰尼？德普沒有意識到壹個更可怕的詛咒已經降臨到他和他粗暴的船員身上。這個咒語起源於傳說中的底比斯海的統治者大衛。瓊斯(比利？Naitz)，他駕駛著令人恐懼的“飛行的荷蘭人”號快船，在速度和裝備上沒有壹艘船能超越它。
因為這個詛咒，傑克船長欠瓊斯壹筆血債。他必須在最後期限到來之前想辦法解除，否則他將永遠背負血債，成為瓊斯下半輩子的奴隸。當然，這並不是傑克船長唯壹的麻煩，他的好朋友威爾？特納(奧蘭多？布魯姆因為傑克被迫取消了和伊麗莎白的關系。奈特莉的婚禮，並發現他們被卷入了海盜船長的厄運，不得不面對巨大神秘的海怪、不友善的島上土著、衣著華麗的占蔔師德爾瑪，甚至還遇到了威爾失散多年的父親比爾。
與此同時，冷酷無情的海盜獵人拜克特(Beickert)被東印度公司派來，到處尋找神奇的“聚魂棺”。相傳誰擁有它就可以隨意調遣大衛？瓊斯，拜克特希望利用這股邪惡力量消滅加勒比海的所有海盜，讓商人和殖民者成為真正的財富掠奪者...