(1)病毒性肝炎和肝硬化
乙肝病毒與肝癌關系的研究發現:①肝癌患者羞肝炎血清標誌物高達90%(對照組僅為15%左右)；②肝癌高發區HBsAg陽性患者發展為肝癌的幾率比陰性患者高6 ~ 50倍；(3)分子生物學研究表明，簡單整合的HBV-DNA占中國肝癌患者的565438±0.5%；④HBV的X基因可改變HBV感染肝細胞的基因表達，可能與癌變有關。以上說明，乙肝病毒與肝癌關系密切，是肝癌的重要危險因素。近年來，丙型肝炎與肝癌的關系引起了人們的關註。中國數據顯示，5-8%的肝細胞癌患者有抗-HCV陽性對照組，而0-2%有抗-HCV陽性對照組。抗-HCV和HBV共感染患者與肝細胞癌的關系在日本極其重要，在中國還有待證實。肝硬化與肝癌的關系也很顯著:在500份肝癌屍檢材料中，肝癌與肝硬化的合並率為83.6%，肝硬化與肝癌的合並率為49.9%。其中大結節性肝硬化占73.3%，說明肝癌與肝硬化關系密切。肝硬化患者中，56.5%有不同程度的慢性活動性肝炎，說明肝硬化仍在進行中。上述結果提示，乙肝病毒持續感染與肝細胞癌密切相關，推測該過程可能由乙肝病毒引起，繼之以增殖或不典型增殖，從而對致癌物敏感。在多病因參與和疾病分期的過程中，可能出現多種基因改變，即壹組原癌基因被激活為癌基因，壹個或多個抗癌基因失活，導致肝細胞生長失控，不斷增殖，最終癌變。
(2)黃曲黴毒素
在肝癌高發地區，特別是以玉米為主要糧食的南方地區，調查提示肝癌的流行可能與黃曲黴毒素對糧食的汙染有關；黃曲黴毒素B1在人尿中的代謝產物黃曲黴毒素M1含量很高，黃曲黴毒素B1是動物肝癌的最強致癌物，但至今沒有直接證據證明其與人肝癌的關系。
(3)飲用水汙染
在江蘇啟東，肝癌發病率為60 ~ 101/1萬，飲用井水發病率僅為0 ~ 19/1萬，飲用溝水相對風險為3.00。調查發現，溝水中有壹種藍藻產生的藻毒素，可能是飲用水汙染和肝癌的線索。
(四)遺傳因素在高發地區，肝癌的家族聚集性有時會發生，特別是在共同生活、有血緣關系的人群中，可能與肝炎病毒的垂直傳播有關，但尚待證實。