據說公元645年，李世民親征高句麗。雖然取得了不錯的戰果，但是沒能消滅高句麗。這場戰鬥持續了很長時間，很快拖垮了李世民的身體。事實上，高句麗之行是李世民人生的分水嶺，從此，李世民的政治晚年也隨之而來。
在遠征高句麗之後，他在返回李的路上，生不起病。因為他病得很重，他甚至不能動。當時，太子李治親自到定州迎接李世民，並為他吸癰毒，李世民非常感動。此後，李世民的健康每況愈下，太子李治逐漸走上政治前臺，開始治理國家。李世民也是長生不老藥的追求者。他開始大量服用所謂的靈丹妙藥，身體受到更大的摧殘，脾氣越來越古怪，變得非常敏感。話說，有壹次過生日，李世民和孫昌無極有過壹次長談，當時李世民居然當著孫昌無極的面哭了，說自己沒能努力保住父母的膝蓋，真是可惜。皇帝在朝臣面前哭是極其罕見的。
當然，李世民晚年不可避免地變得昏庸。當時，淩煙閣的英雄之壹西恩被李世民直接處死，因為他養了500個假孩子。盡管大臣們建議他不要處死肖恩，但李世民就是不聽他的建議，堅持要處死肖恩。此外，在晚年，李世民還建造了大規模的建築，給國家造成了沈重的負擔。例如，李世民曾下令拆除兩座宮殿，並在此基礎上建造了兩座大型宮殿，這是壹種浪費人力和財力的行為。當時，大臣徐輝也曾寫信給李世民，勸他不要大興土木。盡管李世民表揚了他，他還是壹意孤行。