孫悟空(甄子丹飾)曾與菩提祖師七十二變，立誌成仙，卻因為兩個無辜的朋友九尾狐(夏梓桐飾)被殺，誤交給陰曹地府之王牛王默(郭富城飾)而視天庭為敵。另壹方面，牛為了得到心愛的妻子鐵凡公主(陳喬恩飾)和已懷孕三百年的愛子鴻海兒，煽動孫悟空聯手大鬧天宮，最終逼得玉帝(周潤發飾)帶領二郎神(何潤東飾)等神仙大打出手，展開了壹系列的神魔大戰。
從盤古開天辟地開始，神魔就為了三界統治權而爭鬥不休。在壹場曠日持久的戰鬥中，玉帝指揮的眾神再次擊退了牛率領的魔族。
女媧為了躲避戰魅晶石的重生，建造了南天門保衛天庭，其中壹顆晶石墜落人間聚集天地靈氣，化為壹只猴子孫悟空。猴王拜菩提祖師，不久被師父開除，師父有天賦卻不受束縛。從龍宮中取出金箍棒後，他以郭華為基地成為國王。另壹方面，牛王默假裝放棄戰鬥以安撫玉帝的妹妹鐵凡公主，並秘密策劃對天堂更具破壞性的攻勢。孫悟空為了救九尾狐而與天庭結緣，而牛看重孫悟空的本領，假扮兄弟，卻暗中利用九尾狐的設計欺騙孫悟空與天庭開戰，壹場驚天陰謀和愛恨情仇壹觸即發。
從劇情上看，《西遊記》大鬧天宮，情節工整，正邪人物設定完全按照好萊塢類型片的結構。其最大的創新是郭富城飾演的牛王默的臺詞，迎合了當下流行的魔法題材，提升為魔域與天界兩大系統的對抗。電影的改編是有底線的，不算出格，很貼切。改動過的情節都是對原故事的解釋，比如孫悟空為什麽要在天上大鬧，還有牛王默對孫悟空的利用，還有九尾狐和孫悟空的微妙感情。