鄭成功上臺後，與反清將領張煌言聯手，率軍水陸兩路進攻南京，直至兵臨南京城下。但被清軍擊敗，退回廈門。鄭成功回到廈門後，就開始策劃奪取臺灣省作為反清復辟的基地。這時，荷蘭陸軍翻譯何廷彬趕到廈門找到鄭成功，建議鄭成功收復臺灣省。賀廷彬還送給鄭成功壹張標有荷蘭侵略者軍事布局的臺灣地圖。1661年3月，鄭成功派他的兒子鄭經帶領壹些部隊留在廈門。他帶著25000名士兵和數百艘戰艦從金門出發。渡過臺灣省海峽後，部隊在澎湖休整，準備進攻臺灣省省。
為了阻止鄭成功的軍隊進攻臺灣省，荷蘭侵略者把他們的軍隊集中在臺灣省和赤灣的兩個城堡裏，並把他們沈在海港裏，從而阻止了鄭成功的艦隊登陸。在何的指引下，駛入鹿耳門，在漲潮時登上臺灣省本島。經過壹場激戰，荷蘭侵略者被擊潰，他們害怕陷入兩場城市戰爭。他們派使者到鄭鈞的和平營中，試圖用六億五千四百三十八+兩百萬銀元換取鄭成功的軍隊撤離臺省。鄭成功斷然拒絕了荷蘭侵略者的要求，切斷了赤灣市的供水，迫使盤踞在赤灣的荷蘭人投降。鄭成功決定長期包圍臺灣省省，迫使盤踞在臺灣省省的侵略軍投降。經過八個月的圍困，鄭成功下令對臺灣省發起猛攻。荷蘭侵略者別無選擇，只能投降。1662年初，鄭成功把荷蘭侵略者趕出了臺灣省。
鄭成功恢復得很快，但在38歲時突然因病去世。關於鄭成功的死有壹種說法:當鄭成功收復臺灣省省時，他也收到壹封可怕的信，說他的父親被他的家奴所譴責。奕棋說鄭誌龍和鄭成功之間有書信往來和陰謀。清廷大怒，處死了鄭之龍壹家。鄭成功聞訊，捶胸頓足，望著北方喊道:“妳要是聽我的，怎麽會被打死呢？”
很快，人們就知道造反派頭目在鄭老家挖了祖墳，甚至捶胸大哭了壹整天。他咬著牙發誓:“人活著，有仇，跟死人有什麽關系？”如果有壹天我率軍反擊，不把妳的身體壹寸壹寸打碎，我就是地球上的壹個人。“十四年後，鄭成功的願望實現了。鄭經攻占漳州後，挖開了黃武的墳墓，鞭打他的屍體，以挽回對父親的仇恨。
1662年四月，南明兵部主任林英剃頭出家。他從滇省逃到臺省去見鄭成功，哭著對鄭成功說。
誰知，壹波未平，壹波又起。鄭成功的下屬唐先嶽舉報鄭成功的兒子鄭靜與他的奶媽通奸。立即悶住胸口，派人到廈門殺了鄭靜和他的寶寶，還有奶媽陳，但留在廈門的人不聽命令。鄭成功每天都要爬上去看看是否有船只向澎湖方向駛來，因此他飽受寒冷之苦。到了第八天，他突然大叫:“我在地上看到的始皇帝是什麽表情？”然後雙手抓臉，死了。因此，臺灣省的編年史說鄭成功死於感冒。
根據他生前的異常表現和當時鄭集團內部鬥爭的背景，有人認為是中毒。這種說法的主要依據是，鄭成功生前的病情與中毒後中毒發作的癥狀極為相似，而鄭成功的死亡記錄是李光地的《榮村語錄續》、夏琳的《閩海故事》、石琳的《連門談》。比如《容村語錄》續集中說，“馬鑫建議醫生認為給中暑病人用清涼劑為時已晚。”說“我突然瘋了，弄死了手指”；據閔海文熙說，鄭成功死前把藥放在地上，然後“跺腳大喊”。鄭成功可能已經註意到有人自殺了，但為時已晚。
過去，清政府確實有過謀殺鄭成功的想法。據《連門叢談》中記載，清政府曾派壹名高官帶著孔雀膽到鄭縣，並以重金賄賂廚子，以毒殺手下將領。廚師雖然貪財，但是怕暴露東西，反復權衡，不敢做，就給了弟弟。當弟弟真的對他下了毒，“每次想補救的時候都害怕。”當他害怕時，他告訴了他的父親。他的父親“驚聞”，怒斥兩人，說:“謀害主公，是不忠；別人承諾了卻不去做，是沒有誠意的。不誠實比不忠誠好。妳怎麽能做出毀滅九族的事情？趕緊自首可能是無辜的。”於是他把他們帶到鄭成功的住處，自己投降了。鄭成功不僅沒有懲罰他們，還獎勵了他們。他自信地說:“我出生了。我怎麽會被凡人毒死？”此後，鄭成功加強了安全措施。這樣，即使有人“想下毒，也不會接近鄭成功”但這並不排除鄭成功中毒的可能性。
鄭成功對馬鑫的神秘死亡似乎證明了鄭成功可能是被毒死的。馬鑫是阿清的軍事指揮官，後來成為鄭成功的心腹。鄭成功去世的那天，他推薦的壹名醫生給他開了壹張處方。鄭成功在晚上去世了。他沒有生病就突然去世了。據李光地說，馬鑫是在鄭成功死後第二天去世的，而《江日升臺外錄》記載，他的死與鄭成功的死僅相隔五天。因此，馬鑫可能直接參與了鄭成功的謀殺，但他後來被殺了。
如果鄭成功是被毒死的，誰是兇手？當然，清政府受到了嚴重的質疑。同時，也有人認為是，鄭明俊、鄭等人，尤。鄭成功生性暴力，有著嚴格的習慣。鄭的部下，包括他的長輩和親戚，都被判了死刑，很多人都慌了。他們中的許多人在清政府官員的誘惑下叛逃，鄭集團內部關系極為緊張。早在鄭成功率軍進攻臺灣時，鄭泰就與鄭成功發生了沖突。當時，鄭泰是壹名糧食官員。當鄭成功的軍隊難以補充時，鄭成功對鄭泰的失職極為不滿。他在座位前寫了五個大字:“這個家已經失去了最初的信仰！”“我的意思是，如果出了什麽差錯，鄭泰應該首先受到懲罰。死後偽造他人遺願，繼承了鄭的皇位。最後，他們的陰謀被鄭經挫敗，鄭泰死在獄中。鄭明君等人率部及其親屬向清朝投降。照此分析，鄭泰和等人可能計劃殺害鄭成功。
鄭成功死後，鄭經忙於處理鄭泰的叛亂和追回鄭泰的巨款。因為強奸，他差點被鄭成功殺死，所以鄭成功的死當時沒有被徹底調查。看來壹代民族英雄的死因還需要更多的史料來證明。